劉 楊，劉海鵬，張 舵 （吉林大學(xué)第一醫(yī)院整形外科，吉林 長春 130021）
[關(guān)鍵詞] 預(yù)防；整形外科；術(shù)后粘連；可吸收薄膜
粘連是結(jié)締組織纖維帶與相鄰的組織或器官結(jié)合在一起而形成的異常結(jié)構(gòu)。整形外科手術(shù)后，粘連和瘢痕組織的形成易導(dǎo)致術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，如肌腱粘連、周圍神經(jīng)粘連、眼眶損傷后軟組織粘連等，常常妨礙康復(fù)。
目前預(yù)防粘連的方法有改進(jìn)外科手術(shù)、藥物治療、生物療法及采用隔離物等。在這些方法中，采用高分子材料作為隔離物是一種有效的途徑。
近年來，已有多種可降解的高分子材料制成的薄膜用于預(yù)防術(shù)后粘連，其中既包括天然高分子材料，如透明質(zhì)酸、纖維素、殼聚糖及其衍生物等，也包括合成高聚物，如聚乙二醇共聚物、聚乳酸及其共聚物等。本文就上述材料在整形外科術(shù)后粘連的研究進(jìn)展作一簡述。
1 透明質(zhì)酸及其衍生物
1.1 透明質(zhì)酸（HA）：透明質(zhì)酸，又稱玻璃酸，是1934年由Meyer和Palmer首次從牛眼玻璃體中分離出的一種酸性粘多糖。Balazs等報(bào)道了HA預(yù)防肌鍵和健鞘之間、結(jié)膜和鞏膜之間粘連形成的作用。但是天然的HA易溶于水，吸收迅速快，機(jī)械強(qiáng)度及穩(wěn)定性差。近年來在預(yù)防術(shù)后粘連方面的應(yīng)用，要求HA在體內(nèi)應(yīng)具有適宜的存留時(shí)間及足夠的穩(wěn)定性。目前，已報(bào)道的具有臨床應(yīng)用價(jià)值的HA衍生物多為對(duì)HA羥基和羧基或乙酰氨基修飾所產(chǎn)生的衍生物。這些衍生物更加穩(wěn)定，同時(shí)保持了高分子量純HA的惰性和非炎性反應(yīng)。
1.2 Seprafilm：最早以HA為主要成分上市的隔離劑是Genzyme公司的Seprafilm，是一種HA- CMC膜（將HA修飾后與羧甲基纖維素結(jié)合在一起），在體內(nèi)的存留時(shí)間明顯延長，粘連預(yù)防作用明顯提高。臨床上主要應(yīng)用Seprafilm預(yù)防腹部及盆腔手術(shù)后的粘連，用于整形外科術(shù)后的報(bào)道很少。在應(yīng)用Seprafilm的一個(gè)動(dòng)物研究中，家兔后足拇趾深屈肌腱被切斷，然后利用縫線縫合修復(fù)。修復(fù)后的肌腱一組用Seprafilm包住合為一體，另一組用透明質(zhì)酸鈉凝膠包繞，與對(duì)照組做比較。與對(duì)照組相比，兩研究組均顯示了良好的關(guān)節(jié)活動(dòng)度、減少了組織病理粘連。
1.3 交聯(lián)玻璃酸鈉：Biomatrix公司開發(fā)了用于整形外科的HA防粘連制劑，用不溶性交聯(lián)HA（hylanB）制備的hylan膜。與天然HA制劑相比，這種膜劑在植入部位存留時(shí)間長，增強(qiáng)了屏障功能。此外，只含交聯(lián)HA，不含纖維素類或其他聚合物的hylan膜，其生物相容性同HA一樣。王韶進(jìn)等采用酰肼交聯(lián)玻璃酸鈉膜作為屏障藥物，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究其預(yù)防肌腱粘連的作用，證實(shí)了酰肼交聯(lián)玻璃酸鈉膜生物相容性好，在體內(nèi)存留時(shí)間長，能夠產(chǎn)生比較理想的防粘連作用。該膜分子生物結(jié)構(gòu)較液態(tài)更為嚴(yán)密，而且在另一相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)該膜在小鼠體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)中最長可存留8周，未出現(xiàn)排異反應(yīng)。
2 纖維素衍生物
2.1 Oxiplex：羧甲基纖維素（CMC）是一類具有生物相容性、熱穩(wěn)定性的高分子多糖，其可被制成薄膜、凝膠、海綿等不同形式使用。Oxiplex是高相對(duì)分子量聚氧乙烯（PEO）與CMC通過分子組裝而得到的一種防粘連材料。Oxiplex膜能有效地防止粘連形成，而且具有高度的組織粘附性，不需縫合。其強(qiáng)度高，易于操作。PEO的引入能減少蛋白質(zhì)吸附，降低血小板、細(xì)菌及細(xì)胞的粘附。
2.2 Interceed：Interceed是由氧化再生纖維素構(gòu)成的薄膜。氧化再生纖維素（ORC）是一種由可吸收的纖維結(jié)構(gòu)，是第一種被FDA批準(zhǔn)用于防止術(shù)后粘連的產(chǎn)品，粘附性強(qiáng)、不需縫合、術(shù)后10~ 14d可被降解吸收。但血液的存在會(huì)降低其作用，使用前必須妥善止血。
曾有報(bào)道使用Interceed薄膜進(jìn)行少數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和1例臨床研究。其中利用兔子模型做的生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)是關(guān)于肌腱粘連的。在粘連過程中，復(fù)原的肌腱形成瘢痕組織，與周圍結(jié)構(gòu)，如骨、肌肉、皮膚、腱鞘或其他肌腱發(fā)生粘連。Interceed的發(fā)現(xiàn)在力學(xué)及組織結(jié)構(gòu)上，顯著減少了內(nèi)部肌腱粘連的嚴(yán)重程度，沒有觀測到異物反應(yīng)。在臨床研究中，對(duì)9例腕管綜合征的患者應(yīng)用該膜，術(shù)中將正中神經(jīng)用單層Interceed覆蓋。
3 殼聚糖（CM）及其聚合物
3.1 殼聚糖：殼聚糖是甲殼質(zhì)的脫乙?；a(chǎn)物，是一種組織相容性好，在體內(nèi)可降解的生物材料。以往的多項(xiàng)研究證實(shí)，殼聚糖膜可減弱纖維性粘連的程度，能夠防止局部無菌性炎性反應(yīng)的發(fā)生等。殼聚糖膜是一種薄而有韌性的膜狀物，遇到組織液后很快變成膠凍樣物質(zhì)，可以用鈍性器械將其平鋪在創(chuàng)傷面之間。手術(shù)操作簡單易行，損傷少。
韓建華報(bào)道了殼聚糖作為可降解的生物材料，具有抑制眼眶損傷后早期軟組織粘連的作用，對(duì)視神經(jīng)等組織無毒不良反應(yīng)，其預(yù)防組織粘連的作用與透明質(zhì)酸鈉相似。殼聚糖的應(yīng)用對(duì)視神經(jīng)的組織病理學(xué)及電生理檢查結(jié)果無明顯的影響，并且適合眼眶手術(shù)的操作。
3.2 殼聚糖/PLGA乳化膜：路來金等研究了殼聚糖/PLGA乳化膜預(yù)防雞趾鞘管區(qū)屈肌腱粘連的效果。局部應(yīng)用PLGA膜及殼聚糖/PLGA膜均能減輕肌腱術(shù)后粘連。實(shí)驗(yàn)表明，單純PLGA膜組局部炎性反應(yīng)較明顯，而殼聚糖/PLGA膜無明顯炎性反應(yīng)發(fā)生，因而殼聚糖/PLGA膜是一種較理想的預(yù)防肌腱粘連的材料。Agrawal等將堿性物質(zhì)，如碳酸鈣、碳酸氫鈉及羥基磷灰石引入聚合物中，以中和酸性降解產(chǎn)物所引起的pH值下降，有助于防止無菌性炎性反應(yīng)的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，殼聚糖/PLGA乳化膜中的殼聚糖可防止局部無菌性炎性反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)于PLGA膜。
4 聚乳酸（PLA）及其共聚物
聚乳酸及其共聚物是一類新型可生物降解的高分子聚合材料，不僅具有優(yōu)良的機(jī)械性能、化學(xué)穩(wěn)定性，還具備良好的生物相容性、可吸收性以及可降解性。聚乳酸及其共聚物在生物體內(nèi)經(jīng)過酶分解，最終形成二氧化碳和水，不污染環(huán)境，因而被認(rèn)為是最有發(fā)展前途的可生物降解的高分子材料，倍受國內(nèi)外關(guān)注。
4.1 聚乳酸（PLA）：費(fèi)起禮用聚乳酸薄膜在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用均達(dá)到了較好的功能恢復(fù)，認(rèn)為手指各屈肌鍵斷裂需肌膊修復(fù)的病例均可做為手術(shù)適應(yīng)證，膜的放置長度以1.5~2.0cm為宜，過長會(huì)導(dǎo)致聚乳酸代謝產(chǎn)物堆積，影響肌健在鞘內(nèi)活動(dòng)。
4.2 聚-DL-乳酸（PDLLA）：聚-DL-乳酸為無定型高分子，具有良好的生物相容性，無不良反應(yīng)，不影響肌健正常的愈合。有適度的抗原刺激性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生/假鞘樣0結(jié)構(gòu)，不會(huì)與局部組織相融合，具有可靠的物理屏障作用。在體內(nèi)3周時(shí)開始降解，完全降解吸收時(shí)間為3~6個(gè)月。
蘇琰等以大鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，本?shí)驗(yàn)應(yīng)用PDLLA可吸收醫(yī)用膜，包裹局部神經(jīng)縫合口，證實(shí)應(yīng)用PDLLA可吸收醫(yī)用膜可有效防止術(shù)后周圍神經(jīng)損傷處局部粘連的發(fā)生。黃啟順等應(yīng)用聚-DL-乳酸可吸收性防粘連膜包繞屈指肌腱損傷局部，與空白組作比較，證明了可吸收性防粘連膜具有良好預(yù)防肌腱粘連的作用。
5 聚乙二醇共聚物
5.1 Polyactive：PEG與PBT的共聚物Polyactive作為一種可降解的材料可用于預(yù)防粘連，但聚合物膜的形態(tài)對(duì)其效果影響很大。BakkumEA等設(shè)計(jì)了3種不同形態(tài)的膜，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：以多孔膜作為底層，無孔膜作為頂層的雙層膜則能有效地防止粘連，且其效果優(yōu)于ORC。
5.2 聚乙二醇與聚乳酸的共聚物（PEG/PLA）：PEG/PLA也可用于預(yù)防粘連。RodgersK等人將這種膜與Seprafilm、Interceed在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明其均能有效防止粘連形成，但PEG/PLA膜的最大優(yōu)點(diǎn)是在出血的情況下其預(yù)防粘連形成和粘連松解后再形成的效果最好，而且易于操作。其缺點(diǎn)是組織粘附性差，必須通過縫合固定。
6 結(jié)論
綜上所述，高分子材料的衍生物或聚合物的防粘連效果明顯優(yōu)于單一的材料；氧化再生纖維素膜對(duì)整形外科術(shù)后防粘連的效果也較好，但血液的存在會(huì)影響其作用，使用前必須止血；聚乙二醇共聚物在出血情況下防粘連的效果較好，但組織粘附性差；聚乳酸及其聚合物的防粘連作用比較確切，是目前較理想的可吸收生物醫(yī)用材料，而且是美國FDA批準(zhǔn)的為數(shù)不多的幾種生物材料之一，被稱為當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛和最有前景的高分子材料。
7 展望
采用可吸收材料作為整形外科術(shù)后防粘連隔離物具有廣闊的發(fā)展前景。其生物相容性良好，不僅能調(diào)節(jié)纖維組織形成而且不干擾傷口的正常愈合。通過化學(xué)改性、物理共混、表面接枝等方法還可調(diào)節(jié)材料的其他性能，如組織粘附性、機(jī)械強(qiáng)度和存留時(shí)間等，以滿足不同的使用要求。其既可以單獨(dú)使用也可與抗粘連藥物結(jié)合使用，非常適合組織工程和局部藥物傳輸。隨著材料科學(xué)、醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)等學(xué)科的交叉融合，會(huì)不斷有新的高效隔離物應(yīng)用于臨床，在整形外科領(lǐng)域，可吸收薄膜的應(yīng)用范圍有望擴(kuò)展，在不久的將來無粘連愈合將會(huì)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。
選自《吉林醫(yī)學(xué)》2009年2月第30卷第3期